来源：生辉
肥胖症是一种由多因素引起的以体内脂肪过度蓄积为特征的慢性代谢性疾病。2016 年，全球已有超 19 亿成年人超重，据世界肥胖联盟预测，2025 年全球肥胖或超重人数可能达到 27 亿。
先前研究证实，肥胖症是糖尿病、心脏病、心血管疾病以及癌症等多种疾病的重要诱导因素，已经被认为是严重威胁人类健康的重大代谢性疾病之一。
现如今，全球已有多家医药巨头纷纷布局减肥药物市场。近日，在 2023 年度美国糖尿病协会年会上，礼来和勃林格殷格翰两家公司分别公布了旗下减肥药物的中期临床试验数据。
礼来开发的研究性口服减肥药物（Orforglipron）是一种 GLP-1 受体激动剂，与诺和诺德的司美格鲁肽注射液类似，其作用机制也是激活血糖调节、减缓胃排空以及降低食欲等。不同的是，前者是小分子药物，可以口服给药，而后者是多肽药物，需要注射给药。
在这项为期 36 周的 2 期临床试验中，最高剂量组的肥胖症患者体重平均减轻达 14.7%，此次结果与礼来去年年底在一次投资者电话会议上给出的 14-15% 的减重预期结果较为匹配。目前，这项研究的完整结果已经以“Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity”为题发表在 The New England Journal of Medicine 期刊上。
（来源：NEJM）
据了解，此次临床试验共招募了 272 名肥胖、超重和至少一种体重相关并存疾病（不包括糖尿病）的成年患者。所有参与者被随机分配接受安慰剂以及四种剂量（12mg、24mg、36mg、45mg）的 Orforglipron 药物，每天口服一次，连续 36 周，并在第 26 周和第 36 周评估体重与基线相比的变化百分比。
▲图｜Orforglipron 药物不同剂量组的减重效果对比（来源：NEJM）
试验结果显示，在第 36 周，Orforglipron 药物组的平均变化范围为 9.4%-14.7%，安慰剂组约为 2.3%。具体而言，由低到高四个剂量组患者平均减重分别达 9.8kg（9.4%）、13.6kg（12.5%）、14.2kg（13.5%）和 15.4kg（14.7%），并且分别有 46%、62%、75% 和 69% 的患者减重超 10%，而安慰剂组仅有 9% 减重超 10%。除此之外，患者服用药物后的甘油三酯水平、胆固醇水平以及心脏收缩压等指标也有所改善。
安全性方面，副作用随药物剂量增加而发生，多数副作用为轻度到中度，症状主要有恶心、呕吐、便秘、腹泻等。研究人员指出，此项临床试验目的在于探索出最佳的给药剂量和随时间推移增加剂量方法，以便后期开展更大规模的临床研究。
总的来说，Orforglipron 药物在为期 36 周的治疗中实现了与注射司美格鲁肽 68 周的减重效果，值得注意的是，该药物只是礼来多款在研减肥药物中的一种，目前礼来已经针对 Orforglipron 启动两项 3 期临床试验，以进一步探索其在治疗肥胖及 2 型糖尿病的有效性和安全性。
据了解，此前诺和诺德开发的司美格鲁肽临床试验数据显示，连续 68 周，每周注射一次（2.4mg）可使肥胖患者减重达 15%。去年 6 月，FDA 批准了司美格鲁肽作为减肥药物上市，并且该药物在 2022 年为诺和诺德带来超 100 亿美元的销售额。
值得一提的是，伴随着在肥胖症和阿尔茨海默病等领域取得的积极疗效，礼来公司市值持续高涨，截至发稿前其市值已高达 4356 亿美元，成为全球市值最高的制药公司。
上个月，勃林格殷格翰透露，其围绕减肥药物 Survodutide 的临床试验参与者在 46 周后体重减轻了 14.9%，但当时并没有透露更多数据。近日，该公司公布了围绕这种试验性减肥药物的中期临床试验结果，高剂量组可以使肥胖患者体重下降约 19%。
据了解，Survodutide 是由勃林格殷格翰和 Zealand Pharma 共同开发的一种胰高血糖素 / GLP-1 受体双重激动剂，可同时激活胰高血糖素受体和 GLP-1 受体。值得一提的是，该药物也正在针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化成人患者中开展 2 期临床研究，并已获得 FDA 对 NASH 成年患者的快速通道资格认定。
据悉，此次 2 期临床试验共招募了 373 名超重或肥胖且没有 2 型糖尿病的参与者，这些参与者被随机分为 5 个组，其中，一组接受安慰剂治疗，而其他组则接受了 20 周的剂量递增期和 26 周的剂量维持期，给药剂量分别为 0.6 mg、2.4 mg、3.6 mg 和 4.8 mg。
据了解，这项研究包括两项分析：一项是计划治疗分析，根据随机分配的剂量评估患者（无论参与者是否给药）；另一项是实际治疗分析，根据治疗结束时的剂量组评估参与者。
此前，上个月的数据来自计划治疗分析，所有随机分配到 4.8 mg 剂量组的参与者体重减轻了近 15%，而安慰剂组的体重减轻了 2.8%；此次最新公布的数据来自实际治疗分析，55 名接受 4.8 mg 剂量的参与者体重减轻了近 19%，这一具有统计学意义的结果达到了临床研究的主要目标，而相比之下，服用安慰剂的参与者体重减轻约 2%。
安全性方面，Survodutide 药物也出现了 GLP-1 药物通常会出现胃肠道副作用。据悉，由于药物副作用，有近 24.6% 的参与者在临床试验中暂停服用该药物，相较之下，接受安慰剂治疗的参与者为 3.9%。对此，勃林格殷格翰表示，“副作用通常与剂量加大有关，剂量增加越多，胃肠道副作用就越多，该药物在未来的一至两年内还需要开展后续的临床试验以更好地控制副作用。”
该公司还表示，接受治疗的参与者在第 46 周的体重下降尚未趋于平稳，这表明通过更长的疗程可以实现额外的体重下降。目前，勃林格殷格翰正在与监管机构讨论启动第 3 阶段试验，但没有透露预期的时间规划。
有业内人士表示，“未来十年内，对于减肥治疗药物的巨大需求可能会支撑高达 1000 亿美元的市场”。显然，如今随着礼来和勃林格殷格翰两家公司减肥药物试验结果的公布，全球减肥药物市场竞争变得日趋激烈。
参考资料：
1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302392
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/boehringers-phase-2-obesity-prospect-sees-19-weight-loss-high-dose-patients
3.https://world-heart-federation.org/what-we-
4.https://www.boehringer-ingelheim.com/us/press-release/boehringer-ingelheim-and-zealand-pharma-receive-fda-fast-track-designation
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