来源：生辉
据美国癌症学会官方期刊 CA: A Cancer Journal for Clinicians 公布的一项全球癌症统计数据显示，每年全球新增癌症病例达 1800 万例，癌症死亡病例达 960 万例，其中国内每年有新发病例达 380.4 万例，死亡病例达 229.6 万例，占全球癌症新发病人数和死亡人数的 20% 以上。
作为全球最常见的恶性肿瘤之一，肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型，约占原发性肝癌的 90%，是全球癌症相关死亡率的第三大常见原因。现阶段常规治疗手段是肝脏手术，但术后肿瘤复发率和转移率较高，患者预后不佳。
就目前而言，肿瘤的发生机制和干预方法至今仍是困扰医学界的一大难题。代谢失调和免疫逃逸是肿瘤的两大主要特征，因此，通过阐明代谢失调和免疫逃逸在肿瘤发生发展中的作用机制有望为临床治疗提供新的靶点和策略。
近期，复旦大学吕雷课题组与同济大学徐艳萍课题组联合研究揭示了 SIRT2（去乙酰化酶 SIRT 蛋白家族成员之一）介导的纤维蛋白原样相关蛋白 1（FGL1）的去乙酰化在肝细胞癌免疫治疗中的作用机制，并通过动物试验验证了靶向 FGL1 可增强肝细胞癌的免疫治疗效果。目前，这项研究已经以“Targeting fibrinogen-like protein 1 enhances immunotherapy in hepatocellular carcinoma”为题发表在 JCI 上。
“这项研究首次报道了这种新发现的免疫检查点配体 FGL1 存在乙酰化修饰，揭示了 SIRT2-FGL1 调控信号通路，以及 FGL1 乙酰化修饰在肝细胞癌临床治疗中的重要作用。此外，还发现 SIRT2 抑制剂能够通过促进 FGL1 降解来改善免疫治疗效果，并挖掘了阿司匹林在治疗中的应用潜力，为今后临床治疗肝细胞癌提供了新思路。”复旦大学基础医学院吕雷研究员告诉生辉。
吕雷本硕博均就读于复旦大学，博士毕业后，他先后在复旦大学基础医学院和美国北卡罗莱纳大学教堂山分校 Lineberger 肿瘤中心从事博士后研究工作。2017 年，吕雷回国并入职复旦大学。现在，他在复旦大学基础医学院担任研究员，同时还担任中国细胞生物学会细胞代谢分会理事和科普工作委员会理事。
截至目前，他已在 JCI、PNAS、Molecular Cell、Cancer Research、Cell Discovery 等期刊发表论文 20 余篇，还曾获得国家海外高层次人才计划青年项目、上海市自然科学奖一等奖、教育部自然科学奖二等奖。现阶段，吕雷课题组的研究方向主要围绕肿瘤代谢和肿瘤免疫的调控机制等领域。
目前，肝细胞癌的治疗方法主要有手术治疗、介入治疗、化疗和放疗等。由于肝细胞癌的发病机制复杂、个体差异较大，很多患者对化疗、放疗并不敏感，通常以手术为主并通过多种方法综合治疗。“近年来，肿瘤免疫治疗取得了重大进展，由于其能够触发全身性和持久性的抗肿瘤作用，免疫疗法正逐渐替代传统疗法，成为晚期肝细胞癌的标准疗法。”吕雷介绍道。
肿瘤细胞能够通过表达免疫抑制性配体实现免疫逃逸，“这同时也是肿瘤细胞的一个弱点，基于此开发的阻断免疫抑制性受体或配体的治疗方法，比如 PD-1 和 PD-L1 已在临床治疗多种类型实体肿瘤中取得较好的疗效，其在一些实体肿瘤治疗中的响应率达 30%-40%。”他说道，“但是，这种疗法针对肝细胞癌的治疗响应率却不到 20%，如何开发更为有效的免疫治疗策略是当下需要解决的难题，而这也是我们团队的主要研究方向和目标。”
先前研究表明，“乙酰化”能够使蛋白质以一种精确且有效的方式调控多种生物过程，如细胞信号传导等，此外还有研究发现，作为 LAG-3 的免疫抑制性配体，FGL1 在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥重要作用。基于此，吕雷和团队开始探索 FGL1 是否存在乙酰化，及其乙酰化后所介导的生物过程。
在这项研究中，他们首先确定了 FGL1 确实存在乙酰化，并且乙酰化会导致其降解。随后，他们通过筛选发现 SIRT2 能够去乙酰化 FGL1，并通过增加其蛋白稳定性上调 FGL1 水平。具体机制方面，SIRT2 通过对 FGL1 的 K98 位点去乙酰化，使其能够抵抗泛素化降解。
“我们进一步研究发现，常用的临床药物阿司匹林可以直接乙酰化 FGL1 蛋白的 K98 位点并促进 FGL1 蛋白泛素化降解。”他说道。
接下来，他们基于肝细胞癌小鼠模型开展试验。“SIRT2 抑制剂（AGK2）或阿司匹林，与 PD-L1 抗体联合给药，能够增加肿瘤中 CD8+ T 细胞的浸润，提高颗粒酶 B 的表达，从而显著延长荷瘤小鼠的生存期。”他介绍说。
最后，他们对肝细胞癌患者的组织样本进行分析。“我们发现，SIRT2 在肝细胞癌组织比在癌旁组织中有着更高的表达，并且其表达水平随着临床分期增加而显著提高，同时 FGL1 蛋白 K98 位点的乙酰化水平随着临床分期增加而显著降低。”他表示。“这意味着 SIRT2 的低表达或 FGL1 蛋白 K98 位点的高乙酰化水平能够为患者带来更好的预后。”
总的来说，这项研究揭示了 SIRT2 介导的 FGL1 去乙酰化在肝细胞癌免疫治疗中的重要意义。值得一提的是，吕雷和团队此次研究中围绕“AGK2 和阿司匹林治疗肝细胞癌”的相关成果已经申请了专利。
谈及下一步的研究动向，吕雷表示，“我和团队接下来将聚焦如何提高肿瘤免疫治疗的效果这一临床医学问题，通过研究代谢和肿瘤免疫互作，阐明代谢在肿瘤免疫逃逸中的重要作用，为代谢干预促进免疫治疗效果提供试验依据，为肿瘤免疫治疗提供新靶点和新策略。”
同时，他也指出，“基础研究要推进到大规模的临床应用必然面临诸多的挑战。”比如，动物试验和人体试验的差别，有些药物在动物治疗中疗效很好，但在人体试验中表现欠佳；再比如，药物的毒性问题，有些药物抗肿瘤效果很好，但是副作用太大。“因此，开发安全性较高的老药的新用途是药物开发的一个常用策略，我们在研究过程中也非常关注老药新用的问题，比如我们还曾发现维生素 C 和阿司匹林可以显著提高肿瘤免疫治疗效果。另外，大规模推进到临床还需要临床医生等多方的协作和支持。”他说道。
吕雷课题组长期从事肿瘤免疫调控和代谢调控机制以及转化医学方面的研究，围绕这些领域，他介绍了近年来的一些研究成果和发现。
肿瘤免疫调控方面，早在 2019 年，吕雷和团队在 JCI 上发表题为“Tumor suppressor TET2 promotes cancer immunity and immunotherapy efficacy”的研究论文，在国际上首次提出维生素 C 可通过激活 TET2 活性作为实体肿瘤的辅助免疫治疗药物。
TET2 蛋白属于 TET 双加氧酶家族成员，该家族成员在介导 DNA 去甲基化过程中起到重要作用，其在血液肿瘤中频繁发生突变，而在实体肿瘤中的突变较少，但是 TET2 蛋白活性的显著下调表明其在肿瘤发生发展中发挥重要作用。
“在这项研究中，我们发现 TET2 蛋白能够介导 IFNγ 信号通路，其与 STAT1 结合并被招募至靶基因启动子区，通过去甲基化促进趋化因子 CXCL9/10/11 的表达，增加 T 细胞的招募，进而促进肿瘤免疫作用。”吕雷介绍说，“有意思的是，在这个过程中，维生素 C 可通过激活 TET2 促进趋化因子表达，进而增强肿瘤的免疫治疗效果。”
肿瘤代谢调控方面，在上述研究发现的基础上，吕雷团队通过 TCGA 数据分析发现，TET2 的表达仅在肾透明细胞癌（ccRCC）中与患者的生存期呈正相关。
“通过分子生物学试验，我们发现 TET2 以 VHL 缺失依赖的方式抑制肿瘤糖酵解和磷酸戊糖途径。具体而言，TET2 能被转录因子 HNF4α 招募至 FBP1 启动子区，促进 FBP1 启动子的去甲基化，从而上调 FBP1 的表达，而 FBP1 可以进入细胞核抑制 HIF 信号通路及其介导的代谢重编程，抑制肾透明细胞癌的进展。”他介绍说，“与此同时，维生素 C 可通过激活 TET2 促进这一过程，抑制肾透明细胞癌的发生发展。”他补充道。
目前，这项研究已经以“TET2 Suppresses VHL Deficiency-Driven Clear Cell Renal Cell Carcinoma by Inhibiting HIF Signaling”为题发表在 Cancer Research 上。
肿瘤临床治疗方面，围绕三阴性乳腺癌，吕雷团队尝试探索各种己糖对免疫治疗所产生的影响。最终，他们通过研究揭示了 D-甘露糖能够促进 PD-L1 蛋白降解的新功能，并首次报道了 D-甘露糖对三阴性乳腺癌免疫治疗和放疗的促进作用，为肿瘤的临床治疗提供了新策略。
目前，这项研究成果已经以“D-mannose facilitates immunotherapy and radiotherapy of triple-negative breast cancer via degradation of PD-L1”为题发表在 PNAS 上，并被 WOS 评为高被引论文。相关成果已经申请了专利。
“每当我们有新的研究成果发表，经常有很多患者联系我，希望我们的研究成果可以帮到他们。”来自患者的迫切期望让吕雷印象深刻，“而我们做基础研究的主要目的就是希望可以服务临床、服务患者。”他说。
“因此，我们非常希望将已经取得的一些研究成果进行临床转化，其中有些正在开展人体试验，而我们也在考虑成立初创公司，也希望与相关药物或保健品研发生产企业合作，开展产业化探索，造福患者。”吕雷总结道。
参考资料：
1.https://doi.org/10.1172/JCI164528
2.https://doi.org/10.1172/JCI129317
3.https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-3013
4.https://doi.org/10.1073/pnas.2114851119
5.https://basicmed.fudan.edu.cn/c6/d1/c28578a444113/page.htm
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