微球作为一种新型制剂，将药物包埋或吸附在聚合物分子表面，实现药物缓慢释放，延长药物半衰期。微球制剂指将药物溶解或分散于天然或合成高分子材料中所形成的微小球体或类球体，粒径一般在1-250μm范围内。
微球将药物包埋或吸附在聚合物分子表面，通过皮下或肌肉注射进入体内后，通过载体表面快速释放、药物扩散、聚合物溶蚀降解等方式，实现药物缓慢释放，可延长药物的半衰期。按结构形式划分，微球制剂主要包括成孔性微球、双层微球及磁性微球三种形式。
常用的微球制剂制备方法包括乳化挥发法、相分离法与喷雾干燥法三种，生产厂商根据药物性质、临床应用需求，选择合适的制备方法。从制备工艺角度，各种制备技术的初始制备工艺相似，通常将药物的水相溶液加入有机溶剂和聚合物形成的油相溶液中，经过乳化形成油包水初乳，然后通过乳化挥发法、相分离法或喷雾干燥法，制得不同类型的微球制剂，最后通过清洗、干燥得到最终成品。
自20世纪50年代以来，随着细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展，药剂学快速发展，制剂技术水平提高，微球制剂等新剂型陆续出现。尽管早期微球制剂制备技术有效地解决了产业化问题，但仍然存在分散相容易挥发、重现性低及包封率低等不足。近年来，复合微球、超临界流体法、膜乳化技术及微流体法等新型技术被用于制备微球，促使微球制剂产品品质不断提升。
复合微球：采用温和方式将药物包载于粒径较小材料微粒中，为药物提供保护结构，再将PLGA等高分子包裹微粒制备微球，可减少药物失活，延长药物释放时间。超临界流体法：利用超临界流体吸收溶液中的有机溶剂，使有机溶剂所溶解的载体材料因操作条件温和，微粒粒径分布窄，有机溶剂残留少可增加药物的包封率。膜乳化技术：在氮气压力作用下缓慢压入膜孔，当形成的乳液滴达到一定大小后，在各种力的作用下，脱离膜孔表面进入到连续相，可制得粒径均匀的乳状液。
市场导入期：药融云数据库显示，2000年，日本武田的注射用亮丙瑞林微球进入中国市场，商品名为“抑那通”，该药在中国无专利保护。2001年，德国Ferring的注射用曲普瑞林进入中国，商品名为“达必佳”，用于用于转移性前列腺癌治疗。2005年，Novartis自主研发的注射用醋酸奥曲肽微球在中国获批上市，用于肢端肥大症、胃肠胰内分泌肿瘤等的治疗。
初步发展期：2009年，丽珠制药与博恩特生产的注射用亮丙瑞林微球先后获批上市，并被纳入国家医保乙类目录。《中国药典》2010年版附录中收录《微球、微囊和脂质体指导原则》。2014年，金赛药物开展曲普瑞林长效缓释微球新药研发，并获得国家资助。2013年，丽珠制药正式引进微球项目平台，成立研究院化药研究所微球室，而后获得“长效微球技术国家地方联合工程研究中心”称号。
加速发展期：2015年，《中国药典》2015年版附录改为《微粒制剂指导原则》，针对微球制剂研发、生产与质量控制提出了原则性要求。2017年，中国首个获批上市的一周一次的GLP-1靶点降糖药——注射用艾塞那肽微球。2020年，丽珠制药珠海市人民医院医疗集团与丽珠集团正式开启医药、医工、医企合作新模式，并揭牌“长效微球联合试验室”。药融云数据库显示，2020年，曲普瑞林多家国产上市，包括金赛药业、成都天台药业、丹东医创、重庆莱美药业。2021年12月，绿叶制药自主研发的注射用利培酮缓释微球获批上市。2022年，远大医药用于治疗肝癌的钇[90Y]微球注射液获批上市。
近五年，国务院、科技部、发改委及NMPA等部门制定了一系列的相关政策，鼓励长效、缓控释、靶向等新型制剂研发，加快创新药的审评审批，将创新药、临床急需用药 等药品列入国家重点研发计划。在政策推动下，含微球制剂在内的新型制剂行业不断发展，技术研究和临床应用研究持续深入，推动国产产品加速上市。
《关于改革药品医疗器械审评审评制度的意见》：明确对创新药实行特殊审评审批制度，加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾 病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药， 以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药。
《知识产权重点支持产品目录》：将生物药、化学药新品种，长效、缓控释、靶向等新型制剂，免疫治疗、基因治疗、细胞治疗等纳入国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业，有利于高效配置生物医药知识产权资源，推动产业转型升级和创新发展。
《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》：为促进药品医疗器械产业结构调整和技术创新，提高产业竞争力，满足公众临床需要，不断深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新，针对使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册可申请优先审评审批。
《“十三五”中医药科技创新专项规划》：明确重点发展缓控释给药系统、靶向给药系统、基于新型纳米技术的释药系统、新型透皮给药系统、新型注射用长效制剂、新型婴幼儿特色制剂等中药制剂新技术。
微球制剂良好的临床应用价值与商业价值：微球作为新型的药物载体，具有稳定药性、靶向性、缓控释及降低刺激性等作用，微球制备技术的提升，促进微球制剂的临床应用价值提高，其商业价值随之凸显。微球药物载体的优势有稳定药性、靶向性、缓控释、降低刺激性等。
药融云数据库统计，截止2022年国内仅有14款微球产品上市，包括钇[90Y]微球注射液、注射用艾塞那肽微球、注射用利培酮微球Ⅱ、注射用利培酮微球、注射用醋酸奥曲肽微球、醋酸曲普瑞林注射液、注射用醋酸曲普瑞林、注射用醋酸亮丙瑞林、注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球等。
亮丙瑞林是一种由9个氨基酸组成的促性激素释放激素的高活性衍生物，主要用于子宫内膜异位、前列腺癌及停经前乳癌、中枢性性早熟症等疾病治疗。亮丙瑞林是促性腺激素释放激素类似剂药物中份额较大的品种，微球剂型上市后，该剂型市场扩张迅速。目前，中国亮丙瑞林微球制剂市场的主要参与者包括日本武田、丽珠制药与博恩特三家，2023年挂网价格分别为1403.46元、 904.55元、1272.58元。
曲普瑞林一般用于治疗需要把类固醇激素如雄性激素和雌性激素降低到低水平的患者。一般可以治疗男性的前列腺癌和女性的不孕不育。除了这些，曲普瑞林也用于女性的子宫内膜异位，子宫肌瘤等方面。现在，它也常常用于辅助的生育技术如体外受精。
注射用利培酮微球用于痴呆、自闭症、抑郁狂躁型忧郁症、躁狂症、精神分裂症、I型抑郁狂躁型忧郁症、分裂情感性障碍、精神失常、胰腺炎。
微球制剂属于改良剂型，具有药效稳定、生物利用度高及患者依从性好等优势，临床应用效果显著， 市场前景广阔。大型跨国企业主导全球微球制剂行业发展，国内本土药企加大研发力度，近年来陆续国产微球制剂产品加快上市步伐。
本文链接：http://www.28at.com/showinfo-62-1155-0.html2022年中国微球制剂行业概览
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