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一次治疗罕见免疫缺陷病：UCLA团队纠正基因突变

来源：责编：时间：2023-08-24 20:24:31 浏览量：196

导读CD3δ 重症联合免疫缺陷疾病（CD3δ SCID），是一种由 CD3D 基因突变引起的罕见的原发性免疫缺陷疾病，该基因突变阻止了造血干细胞正常发育 T 细胞所需的 CD3δ 蛋白的产生。患有 CD3δ SCID 的婴儿由于

CD3δ 重症联合免疫缺陷疾病（CD3δ SCID），是一种由 CD3D 基因突变引起的罕见的原发性免疫缺陷疾病，该基因突变阻止了造血干细胞正常发育 T 细胞所需的 CD3δ 蛋白的产生。

患有 CD3δ SCID 的婴儿由于出生后没有 T 细胞，机体的细胞免疫和体液免疫全面受损，导致患儿对细菌、真菌、病毒及原虫普遍易感，如若得不到及时有效地诊断治疗，大多数患儿可能会在两年内死亡。

现阶段，骨髓移植是唯一可用的治疗方法，但对于婴幼儿而言骨髓移植过程存在较大风险。

近日，加州大学洛杉矶分校的研究团队通过研究表明，使用碱基编辑可以纠正 CD3δ SCID 疾病的基因突变，基于碱基编辑技术有望开发出针对这种罕见遗传病的一次性治疗方法。

目前，这项研究已经以“Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing”（通过碱基编辑在 CD3δ 重症联合免疫缺陷中恢复人 T 细胞的产生）为题发表在 Cell 上。

一次治疗罕见免疫缺陷病，UCLA团队采用碱基编辑纠正基因突变，正计划推进临床

（来源：Cell）

“我们使用这种称为‘碱基编辑’的新型基因组编辑技术可以纠正导致造血干细胞中 CD3δ SCID 的突变，并恢复它们产生 T 细胞的能力。”该论文的通讯作者、加州大学洛杉矶分校 Donald Kohn 教授表示。

Donald Kohn 是微生物学、免疫学、分子遗传学，以及儿科学和分子医学药理学的杰出教授。他在伊利诺伊大学厄巴纳分校获得生物学学士学位和微生物学硕士学位，并在威斯康星大学麦迪逊分校获得医学博士学位，随后他进入威斯康星州大学医院儿科实习和住院医师培训。2009 年，他进入加州大学洛杉矶分校，曾担任该校人类基因和细胞治疗项目主任、博德干细胞研究中心研究员、琼森综合癌症中心研究员等。

据官网资料显示，Donald Kohn 实验室是首个（也是唯一一个）开展基因转移到脐带血 CD34+ 细胞以治疗遗传病的临床试验的团队，也是美国首个启动使用骨髓干细胞进行儿童 HIV/AIDS 基因治疗临床试验的团队。

现阶段，他实验室的研究重点是开发通过对造血干细胞进行基因改造治疗血细胞遗传性疾病的新方法。

一次治疗罕见免疫缺陷病，UCLA团队采用碱基编辑纠正基因突变，正计划推进临床

▲图｜加州大学洛杉矶分校 Donald Kohn 教授（来源：UCLA）

据了解，这种新型潜在疗法由 Donald Kohn 和 Gay Crooks 教授实验室联合开发，他们都是加州大学洛杉矶分校 Eli & Edythe Broad 再生医学和干细胞研究中心的成员。而在此之前，Donald Kohn 实验室已经开发出针对多种免疫系统缺陷的基因疗法，包括其他形式的重症联合免疫缺陷（SCID）。随后，他们将注意力转向了这种 CD3δ SCID，以期患儿寻找更好的治疗方法。

“在这项研究中，我们决定开始尝试碱基编辑，这是我们实验室以前从未尝试过的一项新技术。”Donald Kohn 说道。

众所周知，DNA 由 4 种碱基组成，分别为腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T），这些碱基配对在一起形成 DNA 双螺旋结构。包括 CRISPR-Cas9 等在内的一些基因编辑工具通过切割染色体双链来改变 DNA，而碱基编辑则通过化学方式“将 DNA 一个碱基字母更改为另一个碱基字母”，比如从 A 变为 G 并且保持染色体完好无损。

因此，碱基编辑是一种非常精确的基因组编辑工具，让研究人员能够纠正 DNA 中的“单字母”突变。

一次治疗罕见免疫缺陷病，UCLA团队采用碱基编辑纠正基因突变，正计划推进临床

▲图｜左起 Gloria Yiu 博士和 Grace McAuley 博士（来源：UCLA Broad Stem Cell Research Center）

“由于在碱基编辑领域的涉猎不多，起初我们面临着巨大的挑战，但我们始终在坚持探索，目标是将这种疗法尽快地推进到临床阶段。”该论文的共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学博士生 Grace McAuley 说道。

后来，Grace McAuley 联系了博德研究所的刘如谦教授。作为碱基编辑技术的发明者之一，他就如何评估该技术在这种特定用途中的安全性提出了建议。最终，Grace McAuley 发现了一个在纠正致病基因突变方面高效的碱基编辑器。

然而，由于这种 CD3δ SCID 疾病极为罕见，他们在获取患者干细胞方面再次遇到了挑战。好在加拿大阿尔伯塔儿童医院研究所向他们提供由一名正在接受骨髓移植的 CD3δ SCID 患者捐赠的造血干细胞，这项研究才得以继续推进。

他们通过试验发现，采用碱基编辑平均纠正了患者近 71% 的干细胞。随后，Grace McAuley 与加州大学洛杉矶分校的 Gloria Yiu 博士开展合作以测试纠正后的干细胞是否可以产生 T 细胞。

他们借助人工胸腺类器官进行试验，这是 Gay Crooks 实验室开发的一种干细胞衍生组织模型，能够模拟人类胸腺的环境，即造血干细胞分化产生 T 细胞的器官。“由于人工胸腺类器官可以有效地支持成熟 T 细胞的发育，所以它是证明对患者干细胞进行碱基编辑以纠正缺陷的理想系统。”Gloria Yiu 说道。

试验结果显示，当纠正后的造血干细胞被引入人造胸腺类器官时，它们成功地产生了功能齐全的、成熟的 T 细胞。

随后，他们又进行了动物试验。Grace McAuley 通过将纠正后的干细胞移植到小鼠体内来观察它们的寿命。结果显示，移植四个月之后，这些纠正后的细胞仍然存在，表明碱基编辑修正造血干细胞中的突变，并且经过纠正造血干细胞有望长期存在并产生维持患者健康生活所需的 T 细胞。

“这个研究项目像是团队科学描绘的一幅美丽的图画，临床需求和科学研究相辅相成，每个团队成员都在这项工作中发挥了至关重要的作用并取得成功。”Gay Crooks 评价道。

据了解，该研究团队现阶段正在计划开展将这种新疗法用于加拿大、墨西哥和美国患有 CD3δ SCID 婴儿的临床试验。

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